Dépistage de la maladie de Fabry

Qu’est-ce que la maladie de Fabry?

La maladie de Fabry est un trouble lysosomal rare et progressif lié au chromosome X.1,2 Elle est causée par des mutations dans le gène GLA qui code pour l’enzyme alpha-galactosidase A sur le chromosome X.1,2 Le déficit en activité alpha-galactosidase A perturbe le métabolisme des glycosphingolipides, ce qui entraîne une accumulation de GL3/GB3 (globotriaosylcéramide) et de Lyso-GL3/Lyso-GB3 (globotriaosylsphingosine) dans les lysosomes de tout un éventail de cellules, dont celles des fibres nerveuses, de l’endothélium et des muscles vasculaires, les cardiomyocytes et les podocytes.1,2

La maladie de Fabry peut se définir selon deux phénotypes, l’un qui correspond à la forme classique et l’autre à la forme d’apparition tardive.3 Chez les hommes qui présentent le phénotype classique, les symptômes se déclarent généralement pendant l’enfance ou l’adolescence2,3 et peuvent comprendre l’opacification de la cornée et du cristallin, les angiokératomes, l’hypohidrose ou l’anhidrose, un dysfonctionnement rénal qui évolue vers la néphropathie au stade terminal, la douleur neuropathique, les troubles gastro-intestinaux, les troubles de la conduction cardiaque et les maladies cardiaques et vasculaires cérébrales (cardiomyopathie, accident ischémique transitoire/AVC).2-4

Chez les sujets atteints de la maladie de Fabry d’apparition tardive, la maladie se déclare à un âge plus avancé et échappe souvent au diagnostic.3 L’âge d’apparition est variable et les symptômes peuvent différer; le nombre d’organes touchés est moindre et la maladie évolue plus lentement, comparativement à la forme classique.3,4 Le tableau clinique de la maladie est hétérogène, et les manifestations cliniques précoces observées avec la forme classique sont souvent absentes.5

Chez les femmes, le tableau clinique de la maladie est très variable, et les symptômes peuvent aller de très légers à graves. En règle générale, les organes vitaux sont atteints plus tôt au cours de l’évolution de la maladie chez les hommes que chez les femmes.2,4 Les retards de diagnostic sont courants, particulièrement chez les femmes, et peuvent donner lieu à des complications qui auraient été évitables avec un diagnostic précoce.3

Chez les hommes, le diagnostic nécessite le dosage enzymatique de l’activité de l’alpha-galactosidase A par séquençage de confirmation du gène GLA. Chez les femmes, le niveau d’activité enzymatique peut être normal, si bien que la principale épreuve doit être le séquençage du gène GLA.2,4 Depuis peu, la globotriaosylsphingosine (Lyso-GL3/Lyso-GB3) est proposée comme biomarqueur possible et pourrait aider à interpréter le diagnostic.2 Les taux de Lyso-GL3/GB3 sont élevés chez les hommes et les femmes atteints de la forme classique de la maladie de Fabry, quoique dans une moindre mesure chez les femmes.2

Quelle est l’incidence de la maladie de Fabry?

L’incidence de la forme classique est estimée à 1 cas pour de 50 000 à 117 000 hommes. Aux États-Unis; l’incidence a été estimée à 1 cas pour de 2 913 à 3 277 personnes au Missouri et à 1 cas pour de 6 000 à 9 000 hommes dans l’État de Washington.3

Mode de transmission de la maladie de Fabry

La transmission de la maladie de Fabry est liée à l’X. Les femmes hétérozygotes peuvent être aussi gravement atteintes que les hommes, ou demeurer asymptomatiques et connaître une longévité normale.3

Admissibilité au programme de diagnostic ItinéRare

Ce programme de dépistage des maladies rares est conçu pour les professionnels de la santé qui ont des raisons de soupçonner chez leurs patients admissibles la présence de la maladie de Fabry, notamment sur la base des antécédents familiaux. Le programme comprend un test de dépistage spécifique de la maladie de Fabry (chez les hommes : dosage enzymatique de l’activité de l’alpha-galactosidase A par séquençage de confirmation du gène GLA et analyse de la Lyso-GL3; chez les femmes: séquençage du gène GLA avec analyse de confirmation de la Lyso-GL3), un séquençage des variants familiaux et un panel des cardiomyopathies hypertrophiques de 60 gènes.

*Remarque: Ce programme ne convient pas au dépistage des porteurs.

En quoi consiste le test de dépistage de la maladie de Fabry?

Voici l’algorithme du dépistage spécifique du trouble:

  1. Séquençage du gène GLA chez les femmes; si les échantillons révèlent la présence d’un virant pathogène ou potentiellement pathogène, une analyse de la Lyso-GL3* est ensuite réalisée.
  2. Dosage enzymatique de l’activité de l’alpha-galactosidase A chez les hommes; si le taux d’enzyme s’avère déficitaire, un séquençage du gène GLA et une analyse de la Lyso-GL3* sont ensuite réalisés.

*L’analyse de la Lyso-GL3 dans le cadre du programme de diagnostic ItinéRare vise uniquement à faciliter l’interprétation du diagnostic. Si vous souhaitez en savoir plus sur la surveillance continue des biomarqueurs chez les patients ayant reçu un diagnostic de maladie de Fabry, veuillez consulter le programme de dépistage spécialisé des maladies rares.

Références

  1. Snit M, et al. Intractable Rare Dis Res. 2022;11(1):34–36.
  2. Germain DP. Orphanet J Rare Dis. 2010;5(30):1–49.
  3. Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. 2002 Aug 5 [Updated 2023 Mar 9]. In: Adam MP, et al. editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
  4. Ortiz A, et al. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416–427.
  5. Schiffmann R, et al. Kidney Int. 2017;91:284–293.

Le programme de diagnostic ItinéRare n’est pas destiné à interférer de quelque façon que ce soit avec le jugement et la liberté de choix d’un clinicien ou d’un patient dans les tests et les options de traitement pour ces maladies, et ne doit pas interférer de quelque façon que ce soit avec ceux-ci. Les cliniciens et les patients doivent toujours envisager la gamme complète de tests et d’options de traitement et sélectionner ceux qui conviennent le mieux au patient. Les renseignements qui permettent d’identifier les patients et les cliniciens ne sont pas transmis à Sanofi Canada.